Marisa Tomei se narodila 4. prosince 1964 v Brooklynu, New York, do rodiny Patricie „Addie“ (rozené Antionette) a Garyho A. Tomeie. Její matka byla učitelka angličtiny a otec právník. Marisa má italsko-americké kořeny, její prarodiče z otcovy strany pocházeli z Toskánska a Kalábrie, zatímco prarodiče z matčiny strany byli z Kampánie a Sicílie. Vyrůstala v Gravesendu, Brooklyn, a později v Midwoodu, kde projevovala zájem o herectví již od útlého věku. Jako dítě často navštěvovala broadwayské hry, které jí doporučovali její rodiče, nadšení milovníci divadla. Po absolvování Edward R. Murrow High School v roce 1982 krátce studovala na Bostonské univerzitě, ale po roce studia se rozhodla opustit školu a věnovat se herecké kariéře.
Její profesionální herecká dráha začala na počátku 80. let. První významnou roli získala v denní televizní soap opeře „As the World Turns“, kde v letech 1983 až 1985 ztvárnila postavu Marcy Thompson. Filmový debut přišel v roce 1984 s malou rolí ve filmu „The Flamingo Kid“. Následovala role v populárním televizním seriálu „A Different World“ (1987–1988), spin-offu „Cosby Show“, kde hrála studentku Lisu Bonet. Skutečný průlom v její kariéře nastal v roce 1992, kdy si zahrála po boku Joea Pesciho v komedii „Můj bratranec Vinny“ („My Cousin Vinny“). Její energický a vtipný výkon jako Mona Lisa Vito, hlučná a módou posedlá snoubenka právníka Vinnyho Gambiniho, jí vynesl Oscara za nejlepší herečku ve vedlejší roli. Toto ocenění bylo pro mnohé překvapením a okamžitě ji katapultovalo mezi uznávané herečky Hollywoodu.
Po úspěchu s „Mým bratrancem Vinnym“ se Marisa Tomei snažila vyhýbat škatulkování a přijímala rozmanité role, aby prokázala svůj herecký rozsah. V roce 1993 si zahrála po boku Christiana Slatera ve fantasy dramatu „Srdce a duše“ („Untamed Heart“) a s Robertem Downey Jr. ve romantické komedii „Jen ty“ („Only You“) z roku 1994. Pokračovala v práci na nezávislých filmech, jako je „The Perez Family“ (1995) a „Welcome to Woop Woop“ (1997), ale také ve větších studiových produkcích. V roce 1998 získala uznání za svou roli v kritiky ceněné komedii „Slums of Beverly Hills“, kde ztvárnila starší sestru hlavní hrdinky. Na přelomu tisíciletí se objevila v úspěšných filmech jako „Po čem ženy touží“ („What Women Want“, 2000) s Melem Gibsonem. V roce 2001 si vysloužila svou druhou nominaci na Oscara za nejlepší herečku ve vedlejší roli za emotivní výkon ve dramatu „V ložnici“ („In the Bedroom“), kde ztvárnila mladou matku, jejíž syn je zavražděn.
Během 2000. let Marisa Tomei nadále kombinovala práci v mainstreamových filmech s menšími, kritiky oceňovanými projekty. Zahrála si ve filmech jako „Anger Management“ (2003) s Adamem Sandlerem a Jackem Nicholsonem, nebo v kriminálním dramatu „Než ďábel zjistí, že jsi mrtvej“ („Before the Devil Knows You’re Dead“, 2007) režiséra Sidneyho Lumeta. V roce 2008 získala svou třetí nominaci na Oscara za nejlepší herečku ve vedlejší roli za roli striptérky Cassidy v dramatu „Wrestler“ („The Wrestler“) po boku Mickeyho Rourkeho. Její výkon byl chválen kritiky za syrovost a zranitelnost. Kromě filmové práce je Marisa Tomei aktivní i na divadelních prknech. Objevila se v mnoha broadwayských a off-broadwayských produkcích, za které získala několik ocenění a nominací, například Drama Desk Award za „Oh, The Humanity and Other Exclamations“ a nominaci na Tony Award za hru „Top Girls“ (2008).
V polovině 2010. let se Marisa Tomei stala součástí jedné z největších filmových franšíz. V roce 2016 debutovala v roli tety May v marvelovském filmu „Captain America: Občanská válka“ („Captain America: Civil War“), čímž se připojila k Marvel Cinematic Universe. Tuto roli si zopakovala v úspěšných filmech o Spider-Manovi: „Spider-Man: Návrat domů“ („Spider-Man: Homecoming“, 2017), „Spider-Man: Daleko od domova“ („Spider-Man: Far From Home“, 2019) a „Spider-Man: Bez domova“ („Spider-Man: No Way Home“, 2021). Její ztvárnění mladistvější a dynamičtější tety May bylo diváky i kritiky přijato velmi pozitivně. Mezi další významné role v tomto období patří například komedie „Vykolejená“ („Trainwreck“, 2015) nebo drama „Dívka bez šance“ („The First Purge“, 2018). V roce 2023 se objevila ve filmu „She Came to Me“ po boku Anne Hathaway a Petera Dinklage.
Marisa Tomei je známá svým soukromým přístupem k osobnímu životu. Její vztahy byly v minulosti předmětem zájmu médií, byla spojována s herci jako Robert Downey Jr., Logan Marshall-Green nebo Christian Slater. Nikdy se nevdala a nemá děti, což je téma, ke kterému se v rozhovorech občas vyjadřovala, zdůrazňujíc, že společenské očekávání ohledně manželství a mateřství pro ni nejsou prioritou. Místo toho se soustředí na svou kariéru a osobní rozvoj. Je aktivní v různých charitativních organizacích a podporuje ženská práva a ekologické iniciativy. Kromě herectví se věnuje také józe a tanci, což jí pomáhá udržovat fyzickou i psychickou kondici. Její kariéra je příkladem herečky, která si pečlivě vybírá role a dokáže se prosadit jak v nezávislých, tak ve velkých komerčních projektech, přičemž si udržuje vysokou úroveň uměleckého projevu.